异甘草素简介

异甘草素(isoliquiritigenin)是一种异黄酮类化合物,为黄色针状结晶,难溶于水,溶于极性小的溶剂,如乙醚、氯仿等;存在于豆科植物甘草的根,鹰嘴豆CicerarietinumL.的幼苗、豆芽,红芪RadixHedysari,黄芪RadixAstragali、滇黄精Polygonatumkingianum的根,串果藤Sinofranchetia chinensis、香殊兰Crinumbulbispermum的球茎等.异甘草素有抗肿瘤、抗氧化、抗炎等作用,并能扩张动脉,对心脏和脑有保护作用

物理化学性质

熔点 206-210°C
储存条件 2-8°C
溶解度 H2O: <0.1 mg/mL
敏感性 Light Sensitive & Hygroscopic

异甘草素的药理活性

1.抗肿瘤作用

1.1 对诱癌剂和促癌剂的抑制作用

据报道,异甘草素可以抑 制致癌剂的致癌作用,其中12-O-十四烷酰佛波醋酸酯-13 (TPA)、7-溴甲苯-a-蒽(BrMBA)、氧化偶氮甲烷(azoxymeth2ane)、金属镉等都可诱发肿瘤的发生。BabaM等用氧化偶氮甲烷诱导小鼠变异结肠腺窝病灶模型,也证明了异甘草素可能是一种潜在的结肠癌的化学预防剂。KimSC等报道异甘草素通过抑制Bad易位于线粒体,降低线粒体内Bal(xl)和细胞色素C的表达,减少多聚(ADP-核糖)聚合酶的清除,来实现其对镉 (Cd)诱导细胞凋亡的保护作用。ChinYW研究发现在给药300mg/kg异甘草素,可降低二甲肼(1,2-dimethylhydrazine)诱导的小鼠结肠和肺癌的发病率。

1.2 对癌细胞的抗增殖和诱导凋亡作用

细胞凋亡(apoptosis)又称程序性细胞死亡(programmedcelldeath),是一种主动性的细胞自杀行为。正常情况下,细胞的增殖与凋亡保持着一种平衡关系,一旦这种平衡关系遭到破坏,就可能导致肿瘤发生,利用药物诱导肿瘤细胞凋亡也是近年来肿瘤学研究的热点。IwashitaK等采用Hoechst33258染色法和琼脂凝胶电泳法,观察到细胞凋亡的典型现象:核浓集和核DNA的断裂,证实了异甘草素可诱导小鼠黑色素瘤细胞系4A5细胞的凋亡,其作用机制是阻止葡萄糖的跨膜转运和促进Bax的表达。MaJ等发现异甘草素可 使钙浓度增高和线粒体膜电位降低,诱导胃癌MGC-803细胞的凋亡。 细胞周期与肿瘤细胞的生长、增殖分化等有密切关系。Ka2 nazawaM等报道前列腺癌细胞系DU145和LNCaP细胞和异甘草素共培养,细胞周期停滞在S和G2/M期,WesternBlot研究发现GADD153mRNA和细胞周期阻滞相关的蛋白的表达增加。 IiT等 经流式细胞计数技术测定异甘草素使人肺癌细胞A549细胞周期停滞在G2/M期,CDNA微阵列技术和RT-PCR技术测定P21(CIP1/WAF1)的表达水平增加,P21是一种周期素依赖性激酶抑制剂。MaggioliniM等发现异甘草素不仅有抗肿瘤活性,还可以通过雌激素受体α依赖性的促进乳腺癌的生长,为进一步揭示这一矛盾的现象,研究者采用对激素敏感性的人乳腺癌细胞MCF-7和不依赖甾类的Hela细胞作为研究对象,研究发现异甘草素的抗增殖作用有双向性:在低中浓度下,其有转录活性,可刺激MCF-7细胞的增殖;然而,高浓度的异甘草素有细胞毒性,即使对甾体激素受体不敏感的Hela细胞,其作用也很明显,而这与异甘草素下调雌激素受体α蛋白的表达和上调pS2mRNA的含量是密切相关的。

1.3 诱导肿瘤逆转作用

异甘草素虽明显抑制肿瘤细胞增殖,但并未杀死肿瘤细胞,经异甘草素处理72h后,HL-60细胞胞核变小,核浆比例缩小,出现肾形核,染色质致密变粗,核仁减少或消失.说明异甘草素具有逆转肿瘤细胞恶性表型,使肿瘤细胞重新分化为正常细胞的能力.

2 抗氧化作用 

孔令东等研究发现,木通科植物串果藤Sinofranchetiachinensis茎的甲醇提取物在体外能控制黄嘌呤氧化酶的活性,以生物测定为导向进一步分离纯化得到的甘草素和异甘草素,是其主要的黄嘌呤氧化酶抑制剂。异甘草素的IC50为55.8mmol/L,对酶的抑制作用类型均属于混合型,异甘草素的Ki和KI分别为 17.4mmol/L和81.9mmol/L。章道华等以CCl4诱导大鼠急性肝损伤模型,酶学测定各组大鼠血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶和超氧化物歧化酶活性,以及肝组织丙二醛、谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶含量,发现异甘草素对大鼠化学性肝损伤具有显著的保护作用,其机制与清除肝组织中的自由基和抗脂质过氧化等作 用有关。ChinYW等利用过(氧化)亚硝酸盐抗氧化实验验证了异甘草素有很强的抗氧化活性。笔者在研究异甘草素诱导HL-60细胞分化的过程中,发现异甘草素可以显著抑制HL-60细胞内活性氧的生成,而这与异甘草素诱导HL-60细胞逆转活性是一致的,提示细胞内活性氧的变化可能是导致细胞分化的一个重要原因,有待进一步的研究证实

3 抗炎作用

异甘草素是一种醛糖还原酶抑制剂,异甘草素通过抑制环氧合酶、脂氧合酶、过氧化物酶的活性,来抗血小板凝集,起到抗炎作用。细胞表面的细胞间粘附分子(ICAM-1)和血管细胞粘附分子(VCAM-1)在免疫调节和抗炎反应中,起着重要的作用,而异甘草素可降低ICAM-1和VCAM-1的表达,起到抗炎的作用,其活性部位可能在于4-OH、苯环与相邻共轭酮基的共面性。KumarS[26]和KwonHM等[27]深入地研究了异甘草素的抗炎机制:①异甘草素通过阻断ICAM-1、VCAM-1、和E-se2lectin(选择蛋白)的表达,来抑制TNF-a诱导的中性粒细胞对内皮细胞层的粘附;②异甘草素通过阻止IκB的磷酸化和降解,来抑制NF-κB的易位和激活;③活性氧的氧化应激可调节NF-κB的激活,来调节TNF-α信号转导的级联反应,异甘草素可抑制TNF-α诱导内皮细胞中活性氧的生成,达到抗炎作用

4 对心血管和气管的作用 

冯斯婷等研究了异甘草素对豚鼠心室肌细胞L型钙电流的影响,发现在0.1～100μmol/L范围内异甘草素呈浓度及频率依赖性地抑制心肌细胞L型钙电流(ICa-L)传导,其阻滞效应是通过与Ca-L通道的激活、失活和恢复动力学有关的不同位点发生作用减慢通道的激活、加快其失活,并且延长其失活后恢复的时间。异甘草素还具有频率依赖性阻滞,这一点可用它对通道的激活和失活态的亲和力解释,当刺激频率越大时,单位时间内通道被激活和失活的次数越多、钳制脉冲间的静止期越短,药物与通道受体作用位点结合的几率增加,从而使通道恢复到静息态的量减少,因此作用于激活态或失活态的药物随刺激频率加快与通道结合率上升,阻滞作用加强。这可能是异甘草素只对快速型心律失常有效的机制之一。WegenerJW等研究发现异甘草素抑制了心肌细胞内磷酸二酯酶的活性,导致心肌收缩力、L-型钙电流和细胞内钙浓度增加。AnW等报道了异甘草素可减轻缺血-再灌注对心脏的损伤,可显著减轻再灌注导致的心 率失常和心肌梗塞的面积,其机制是通过激活JAK2/STAT3诱导金属硫蛋白表达量的增加。 刘斌等研究表明异甘草素可能通过非竞争性钙拮抗作用松弛豚鼠气管平滑肌。异甘草素能明显抑制高钾去极化引起的气管条收缩,说明异甘草素对经膜上电压依赖性钙通道内流的钙离子可能有抑制作用。ZhanC等研究发现异甘草素对大鼠的大脑中动脉暂时阻塞诱导的局灶性缺血有保护作用,当大脑局部缺血时,新陈代谢产生的能量减少,同时产生过量的活性氧,从而导致大脑的损伤,而异甘草素可以维持Na+-K+-ATP酶活性,改善新陈代谢,与其抗氧化能力有关

异甘草素的质谱图