吡啶甲酸铬的简介

常作为食品或药物添加剂，紫红色结晶性粉末，有光泽，常温下稳定

吡啶甲酸铬物理化学性质

外观性状：紫红色结晶性粉末，有光泽
稳定性：常温下稳定
溶解性：微溶于水，不溶于乙醇

整个分子结构呈电中性，且具有疏水特性，因此可以以完整的结构进行跨膜吸收。吡啶甲酸铬的分子结构与GTF部分相似。1977年，Toepfer认为GTF是铬的生物活性形式，其结构为烟酸-铬-烟酸与天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、半胱氨酸形成的配合体。吡啶甲酸铬的类GTF结构决定了自身较好的吸收率，并能更有效地发挥自身的生物学功能。据报道，普通铬制剂吸收率为0.5%左右，而吡啶甲酸铬吸收率达2%－5%。 

 吡啶甲酸铬安全性研究

    吡啶甲酸铬作为营养添加剂，已经得到广泛的应用。但是从1995年首次报道了吡啶甲酸铬的危害性之后，吡啶甲酸铬的安全性问题就一直成为研究的热点。迄今为止，对吡啶甲酸铬的安全性研究已得到一些数据，但结论不尽相同。

    据NTP（National Toxicology Program）报道，不管有无添加小鼠肝脏S9代谢激活物，吡啶甲酸铬对TA1535、TA97、TA98、TA100、TA102、TA104细胞株均未致突变性。在小鼠日粮中添加2500mg/kg.bw的一水吡啶甲酸铬，小鼠骨髓细胞未发现基因断裂效应。Kato等（1998）对十位肥胖女士（每日服用400mg吡啶甲酸铬）观察，八周后尿样中DNA碱基氧化产物5-羟甲基尿嘧啶水平没有发生变化。Anderson等(1997)向小鼠日粮中添加100mg/kg日粮的铬（吡啶甲酸铬形式），饲喂24周也未发现吡啶甲酸铬急性毒性。

    针对超量添加吡啶甲酸铬时的细胞毒性和基因毒性也有研究报道。吡啶甲酸铬细胞毒性主要体现在细胞凋亡和线粒体损伤上。Manygoats(2002)研究发现，1mM（125倍适宜量）吡啶甲酸铬添加可导致线粒体损伤和细胞凋亡，可能是由于线粒体呼吸作用受到抑制（主要发生在复合体Ⅰ上），NADH的合成减少，消耗增大所致；线粒体内膜通道的破坏（线粒体的渗透性转换孔—MPT途径），导致线粒体基质成分丧失，线粒体功能和细胞器发生实质性膨胀，接着线粒体外膜破裂，细胞色素C和凋亡诱导因子释放，进而激活核酸内切酶和Caspase，引发细胞凋亡(Green D等,1998)。

    吡啶甲酸铬基因毒性主要表现在DNA碱基氧化、DNA链断裂和基因突变上。Hepburn (2003)研究发现：给小鼠注射吡啶甲酸铬80天后（~600uM Cr, 75倍适宜量），造成脂质过氧化，并使尿中DNA碱基氧化产物8-oxo-dG含量升高。另有报道提示：在诸如维生素C之类的生物抗氧化剂存在的条件下，吡啶甲酸铬可以断裂DNA双链，使超螺旋DNA松弛。Stohs(1998)等研究发现，50mg/ml（120mM）吡啶甲酸铬处理巨噬细胞J774A.1 24h后，造成DNA链断裂，细胞中存在DNA碎片。Speetjens JK(1999)的体外实验研究发现：吡啶甲酸铬可以导致质粒DNA单链断裂。在小鼠淋巴细胞上的毒理试验表明：不管是否添加S9，1.2mM（150倍适宜量）、2.39mM吡啶甲酸铬均显著诱导淋巴细胞基因突变（Whittaker等，2005）。

    由此可见，在体内研究吡啶甲酸铬的安全性上，除静脉注射途径外，未见毒性报道。这可能与吡啶甲酸铬的吸收率（2%－5%）以及机体内环境代谢有关；吡啶甲酸铬静脉注射途径的吸收率远高于肠道吸收率。体外细胞培养研究上，多数实验报道，超量添加吡啶甲酸铬（>0.6mM，75倍适宜量）对细胞和DNA产生毒性作用。但也有个别试验报道，高剂量吡啶甲酸铬（>0.6mM）对细胞和DNA不产生毒性作用，这可能与不同细胞株的耐受性不同和吡啶甲酸铬的吸收率降低有关。

吡啶甲酸铬主要功效

（1）作为医药及保健品功能因子：降糖抑脂、减肥增补、强肌健体、增进免疫。

（2）作为饲料添加剂：1、 增加畜禽肉、蛋、奶、仔的产出率和幼仔成活率；2、 促进畜禽降糖抑脂快速生长，提高饲料回报率；3、 调节内分泌，增强畜禽繁殖性能；4、 改善畜禽胴体品质，提高瘦肉率；5、 降低畜禽应激，增强畜禽抗应激能力；6、增进畜禽免疫机能，降低畜禽养殖风险

最新研究发现，吡啶甲酸铬能提高骨骼肌细胞中与新陈代谢途径相关的一种活性AMP蛋白激酶(AMPK)的数量，从而改进能量平衡和胰岛素功能。

活性AMP蛋白激酶(AMPK)是控制包括血液葡萄糖摄取等许多代谢途径的一个重要酶，并与抗胰岛素和Ⅱ型糖尿病有关。

最新发现

吡啶甲酸铬应用于糖尿病已是不争事实，而且效果明显。但是有些患者甚至医生对吡啶甲酸铬并不了解，说什么的都有，有的甚至说是瘦肉精、饲料添加剂、西药、等等，其实吡啶甲酸铬是一种矿物质，一种人体必需的微量元素。 据悉，美国农业部营养中心等权威机构最新研究再次证实，三价无机铬增强胰岛素活性很小，当转变成有机铬后则具有明显的加强胰岛素活性的作用。作为葡萄糖耐量因子的重要组成部分，吡啶甲酸铬是糖尿病人不可缺少的微量元素。研究表明，吡啶甲酸铬稳定性强，作为脂溶性的非电解质，可顺利通过细胞膜直接作用于组织细胞，增强胰岛素活性，改善人体糖代谢，对糖尿病的治疗有重要的作用，适用于糖尿病人和糖耐量异常、糖尿病高危人群及健康人。

专家解释：吡啶甲酸铬所扮演的角色是维持胰岛素的正常形态使其顺利通过毛细血管壁并与胰岛素受体相结合，可全面提高胰岛素的敏感性，有效控制血糖和血脂的水平。在国外科学家们成功地进行了吡啶酸铬的临床研究之后，我国北京医院与美国农业部人类营养研究中心共同对180例糖尿病人进行了临床研究。结果显示，服吡啶酸铬并配合降糖药物治疗，可以改善糖尿病症状，4个月后病人空腹血糖、餐后2小时血糖及血脂明显下降。这一研究表明中国糖尿病人群存在缺铬现象。补充吡啶酸铬对糖尿病的预防和改善有良好的作用。

自然界铬以Cr到Cr6 +的各种价态存在,但以Cr、Cr2 + 、Cr3 + 、Cr6 +最常见。Cr3 +是人体必需的微量元*体内的铬几乎全是Cr3 + ,它是葡萄糖耐量因子的组成成分,具有胰岛素样作用,可促进细胞对葡萄糖的利用,促进葡萄糖的氧化磷酸化,促进糖原合成,提高胰岛素的稳定性,从而降低血糖 。

吡啶甲酸是人和哺乳动物肝脏、肾脏内产生的氨基酸代谢产物, 并大量存在于牛奶等食物中, 其与Cr3 +紧密结合成吡啶甲酸铬,可以被人体很好地吸收。因此吡啶甲酸铬是一种被卫生部所允许的、能添加到保健食品中的功效成分。

作用机理

铬是葡萄糖耐受因子 (GTF) 的重要组成成分 . 它可以增加胰岛素的活性 , 参与蛋白质的合成和核酸、脂肪的代谢，降低体内脂肪含量。铬还能使免疫系统加强，提高机体对不良状况与应激状况的抵抗力。 

吡啶甲酸铬使用量

铬是人体所需的微量元素的一种.

我国制定的中国居民膳食铬参考摄入量(成年人)AI=50ug/天,UL=500ug/天.

在《营养素补充剂申报与评审规定》中,铬的最低量是15ug/天,最高量是150ug/天

吡啶甲酸铬的副作用

吡啶甲酸铬可能会损害ＤＮＡ

一项新研究表明 ,市场上流行的一种加强肌肉和促进减肥的增补剂吡啶甲酸铬可能会损害ＤＮＡ。

    据发表于《美国科学院院刊》网络版的文章说 ,果蝇摄入这种增补剂后可能导致基因突变和不育。

    该文作者之一、美国阿拉巴马大学的化学教授约翰?文森特指出 ,以前的研究表明 ,吡啶甲酸铬可能引起大鼠的ＤＮＡ损害 ,但还存在一些问题 ,如这种损害是否是轻度的且可能被机体修复 ,或是可能导致基因突变并遗传给下一代。为回答这一问题 ,他和同事在含有吡啶甲酸铬的介质中培养了四代果蝇。在吡啶甲酸铬介质中培养出的 ,每一代发育到成虫期的果蝇都比正常发育的少 20%～ 30%。在另一个实验中 ,他们只给雄性果蝇饲喂吡啶甲酸铬 ,“然后我们研究对其后代的影响” ,文森特说 ,“即使是在两代后还有很高的突变率。”饲喂了吡啶甲酸铬果蝇的头两代中 ,雄性数目减少 ,且其中不育的雌性也增多了。

    本研究结果与认为吡啶甲酸铬安全的概念有所不同。当前 ,ＦＤＡ批准膳食增补剂上市时不要求检测。“我认为这个研究表明ＦＤＡ可能需要再次调查吡啶甲酸铬” ,文森特说。

    膳食增补剂行业的贸易协会责任营养理事会 (ＣＲＮ)发表了一个声明以回应此研究。“阿拉巴马大学的这个研究中 ,果蝇被给予了高浓度吡啶甲酸铬 ,其结论没有意义 ,没有改变人类安全性试验得出的证据的份量” ,负责科学和国际事务的副总裁约翰?哈斯科克说。他对相关研究的检查发现 ,每天服用 1000毫克吡啶甲酸铬没有对人产生副作用。

    文森特承认在谈到评估增补剂对ＤＮＡ的影响时 ,人类和果蝇之间可能有差别 ,但他将自己的结论视作一个警告信号。“我不是医生 ,因此我不会提出医学建议” ,他说 ,“但我个人不会服用它。” 

超量添加吡啶甲酸铬毒性作用的代谢途径

    迄今为止，从国内外吡啶甲酸铬安全性研究报道中发现，吡啶甲酸铬毒性作用与其代谢途径密切相关，其代谢途径主要归纳为两条。

1、  吡啶甲酸铬氧化-还原途径

    吡啶甲酸铬在胞内还原剂（维生素C，硫醇等）存在的条件下发生类Fenton反应。在此过程中生成大量对DNA稳定性影响的ROS，如超氧离子，过氧离子，羟基自由基，过氧化氢等。ROS的产生，使蛋白质、脂质过氧化生成羰基蛋白、脂质过氧化物等氧化产物，同时使细胞膜通透性、膜流动性降低，细胞脆性升高，细胞完整性遭到破坏。另一方面，ROS产生后降低了Ca2+-ATP酶与钙通道活性，造成Ca超载，从而激活Ca2+-依赖蛋白酶，磷脂酶（PLA2）及核酸内切酶（刘欣等，2001）。PLA2的激活,使膜磷脂降解,磷脂含量降低,导致膜通透性增加,Ca2+易于进入细胞内,使细胞内Ca2+超载，形成恶性循环。核酸内切酶的激活,催化基因组DNA 在核小体间降解; Ca2 +浓度的升高还可激活谷氨酰胺转化酶和蛋白激酶C 等,使细胞骨架断裂,细胞浆蛋白交叉联合,促使凋亡发生（Ui-Tei等，2000）。此外，Ca2+浓度的改变还可激活凋亡相关蛋白激酶与Caspase家族的级联反应，最终导致细胞凋亡。Fenton反应增强后，ROS基团可氧化DNA碱基。通过脱氧核糖的C8位点上的脱氢作用氧化DNA，使鸟嘌呤氧化成为8-oxo-dG；胸腺嘧啶氧化生成5-羟甲基尿嘧啶。

2、 吡啶甲酸铬酶促分解途径

    在胰岛素依赖性细胞中，Apo-LMWCr从吡啶甲酸铬复合体中对铬进行吸附，使吡啶甲酸脱离复合物，游离于胞内，从而造成细胞毒性。在体内吡啶甲酸是色氨酸的代谢产物，它的产生可以诱导一氧化氮合酶表达，导致氮自由基产生，进而引发细胞凋亡。吡啶甲酸还可改变细胞膜的流动性，并能阻止细胞周期（S期）循环。毒理学试验表明：吡啶甲酸在胞内可以螯合其他金属离子发生Fenton反应生成活性氧自由基，并且发现在磷酸盐缓冲液中，吡啶甲酸能增强Cr(pic)3的类Fenton反应。Stearns(2002)研究发现：1mM（120倍适宜量）的吡啶甲酸铬处理组48h后发现细胞存活率为（68±16）%，而吡啶甲酸组仅为27%；但是发现该浓度的吡啶甲酸并不存在致突变性。Manygoats (2002)等对CHO细胞研究发现：吡啶甲酸铬添加量为1mM时，48h后发现37%的细胞发生凋亡，当量的吡啶甲酸产生的细胞毒性比吡啶甲酸铬更强，1.5mM（180倍适宜量）的吡啶甲酸处理组的细胞成活率仅有49%，51%的细胞发生凋亡，71%的线粒体受损。另有研究发现：3mM浓度的吡啶甲酸24h后发现线粒体损伤，5－10mM的吡啶甲酸12－24h后细胞发生凋亡（Ogata等，1998）。可见在细胞毒性上，吡啶甲酸强于吡啶甲酸铬。

   在微粒体中吡啶甲酸铬可分解并发生醯胺化、甲基化反应。将人微粒体与吡啶甲酸铬共同孵育1h和3h后，分析得出66%的吡啶甲酸铬被代谢，通过高压液相色谱分析两时间点的结果没有差异。为了验证结果，采用鸡肝细胞体外培养实验后发现，吡啶甲酸铬全部被代谢，三价铬离子脱离。三价铬离子的分离可能会对DNA结构与DNA复制过程造成负面影响，从而阻止细胞的生长增殖，其可能机理如下：Cr（Ⅲ）可与磷酸骨架（Tsapakos等，1983）、鸟嘌呤、染色体组蛋白（H2AX）（Miller等，1989）、染色体结构维持蛋白（SMC）结合（Timothy，2004），从而影响DNA的复制进程。还可与DNA复制所需的酶类结合，如拓扑异构酶的结合，使DNA松弛活性降低，DNA双链不能完全松弛，导致复制终止；与DNA聚合酶（Tkeshelashvili，1980）、RNA聚合酶（Okada等，1981），翻译延长因子复合体的结合，导致复制、转录、翻译过程受阻。

    DNA内链交联（ICL）作为DNA加合损伤的另一方式，占DNA-Cr加合物的10%左右，也可阻止DNA的复制。已有研究报道：ICL可以与鸟嘌呤上的N-7残基（Bauer等，1997），以及与磷酸骨架一定程度的结合，从而物理性地阻止模板DNA的复制（Bridgewater等，1994）。在细胞水平上表现为细胞周期循环中断，甚至导致细胞凋亡、程序性死亡。另有资料显示：Cr-DNA加合物诱导的单碱基的改变通常导致G/C→A/T的转变与G/C→T/A的颠换，同时发现，与铬螯合的配体差异，可导致碱基替代频率发生变化。 

吡啶甲酸铬化学品安全说明书(MSDS)

急救措施
食入：就医。如果个人是昏昏欲睡或无意识的，不给吃任何东西，地方个人的头的左侧下来。联系医生，医疗设施，或中毒控制中心的意见是否要催吐。如果可能的话，不要留下个人无人值守。
吸入：如果出现症状，将个别的距离接触到新鲜的空气。如果症状持续，应寻求医疗救护。如果出现呼吸困难，输氧。保持温暖和安静的，立即就医。
皮肤：脱去被污染的衣着。用肥皂和水清洗接触部位。如果症状持续，应寻求医疗救护。衣物再次使用前进行清洗。
眼睛：如果出现症状，立即将个别的距离接触到新鲜的空气。与水轻轻冲洗眼睛至少15分钟，而眼皮，立即就医。
处理
处理：这种材料的容器清空时，可能会危害。由于倒空容器中保留有产品残余物（蒸气，液体和/或固体），在数据表中必须遵守所有危险的预防措施。
危害辨识
吸入：这种材料是一种灰尘或可能产生的粉尘。在正常工作时吸入少量这种材料不会造成有害影响。可能是吸入大量有害的。
皮肤：可能引起皮肤过敏。症状可能包括发红，灼热，肿胀的皮肤。
眼睛：粉尘可引起眼睛发炎。症状包括刺痛，流泪，发红，肿胀的眼睛。
食入：吞咽少量的这种物质在正常工作时是不会造成有害影响。吞咽大量可能是有害的。
危害：有机粉尘在空气中能形成爆炸性混合物。
曝光控制/个人防护
个人防护：化学护目镜符合OSHA规定的建议，但是，OSHA法规也允许其他类型的安全眼镜。Whre防化学品手套。为了防止反复或长期与皮肤接触，戴防渗透的衣服和靴子。
呼吸器：3M防尘口罩号8710或9900，建议或NIOSH / MSHA共同批准了防尘口罩。
曝光效果：的症状暴露于这种物质通过呼吸，吞咽，和/或通道通过皮肤的材料可能包括：口腔和咽喉刺激（疼痛，干燥或发痒的感觉，咳嗽），脱发。
消防措施。
消防：使用普通泡沫，雾状水，二氧化碳，沙灭火。佩戴自给式呼吸器，在正压适当的转齿轮和耐化学性个人防护装备的需求模式，设备的全脸式。
意外泄漏处理措施
少量溢出/泄漏：小溢油-扫描处置或回收的材料。大泄漏-铲到容器的材料。彻底打扫散落区域，以清除任何残留物质。
稳定性和反应性
稳定性：稳定。
不相容性：强酸，强碱。
分解：二氧化碳和一氧化碳，铬烟雾，氮氧化物。
不相容性：氧化剂，防潮。
稳定性：稳定在正常的温度和压力。可能会分解，暴露在潮湿的空气或水。
分解：氮氧化物，一氧化碳，硫，刺激性和有毒烟雾和气体，二氧化碳，氮的氧化物。

吡啶甲酸铬的储运特性

贮藏：保持密闭，在阴凉的地方在一个密闭的容器中。