蒿甲醚简介

蒿甲醚为我国发现的一种有效的新型抗疟药。对恶性疟包括抗氯奎恶性疟及凶险型疟的疗效较佳，效果确切，显效迅速，近期疗效可达100%。临床还试用于急性上呼吸道感染的高热病人，进行对症处理，取得较好疗效。退热作用稳定。

蒿甲醚的物化性质

性状：本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭；味微苦。

熔点：86～90℃。

比旋度:取本品，精密称定，加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（2010年版药典二部附录Ⅵ E），比旋度为+168°至+173°。

蒿甲醚的鉴别

（1）取本品约30mg，加无水乙醇1ml溶解，加碘化钾0.1g，振摇（热水加热），溶液应显淡黄色。

（2）取本品约30mg，加无水乙醇6ml溶解，取数滴点于白瓷板上，加1%香草醛硫酸溶液1滴，即显桃红色。

（3）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

（4）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》519图）一致。

分子结构数据

1、  摩尔折射率：76.54

2、  摩尔体积（cm3/mol）：252.5

3、  等张比容（90.2K）：634.9

4、  表面张力（dyne/cm）：39.9

5、  极化率（10-24cm3）：30.34

蒿甲醚的药理作用

本品除对红细胞内期无性生殖体有强大的杀灭作用，尚能促使血吸虫成虫肝移和被杀死，且对不同发育阶段的血吸虫童虫亦有效，以虫龄1周的童虫对药物最敏感，对雌虫作用较雄虫明显，即期疗效良好。

适用于各型疟疾，但主要用于抗氯喹恶性疟治疗和凶险型恶性疟的急救。

本品对恶性疟(包括抗氯喹恶性疟及凶险型疟)的疗效较佳，效果确切，显效迅速，近期疗效可达100%。用药后2日内多数病例血中原虫转阴并退烧。复燃率8%。较青蒿素低。与伯氨喹合用可进一步降低复燃率。

临床还试用于急性上呼吸道感染的高热病人，进行对症处理，取得较好疗效。退热效应一般在肌注后半小时左右即开始出现，体温呈梯形逐渐下降，4～6小时左右再逐渐回升，无体温骤降的现象，退热作用稳定。本品肌注后病人出汗少，不致引起老人、儿童、虚弱病人发生虚脱等不良反应。

迄今全球有74个国家和地区流行血吸虫病，感染人数约2億，受感染威胁的人数逾6億。近年来估计，在撒哈拉沙漠以南非洲，血吸虫病的年死亡人数在20万以上，大部分系死于肾衰竭和呕血。解放以来，我国学习虫病的防治取得了举世瞩目的成就，但是，我国血吸虫病的防治仍然是任重而道远。在1970年带中期，对寄生人体的5种血吸虫，即埃及血吸虫、曼氏血吸虫、日本血吸虫、湄公血吸虫和间插血吸虫均有效且不良反应低和疗程短的吡喹酮问世后，积极推动了全球血吸虫病的防治，人们对血吸虫病防治的观念也随之发生了实质性的变化，提出防治的目标首先是控制病情，降低患病率。近20年来，我国在长江流域广大湖区的血吸虫流行地区应用吡喹酮实施了全民化疗、人畜同步化疗和周期性化疗，取得了很好的成绩，但血吸虫感染率在降至一定程度以后，就难以持续降低。这是因为吡喹酮虽有很好的治疗效果，但无预防作用，以致经吡喹酮治愈的患者在接触疫水或经过一个传播季节后可重复感染。因此，重复感染已成为血吸虫病疫情难以持续降低的主要原因。由于目前尚无可用于预防的血吸虫病疫苗，故亟需发展一种预防血吸虫病的药物，以弥补吡喹酮的不足。

用药物预防血吸虫病有两种含义，一是药物可杀灭侵袭宿主皮肤的血吸虫尾蚴，避免感染，使宿主得到保护，是为狭义的预防，已有的这种药物为涂肤剂或有杀灭水体血吸虫尾蚴的药物，其缺点是是覆盖面及持续有限，且依从性差，在防治中难以坚持，另一是血吸虫尾蚴可钻入宿主体内成为童虫，在其发育为成虫卵前可用药物杀灭，使宿主免于受到血吸虫卵的损害而得到保护，是为广义的预防。国内于1980年代初先后报道青蒿素及其衍生物蒿甲醚、青蒿内酯和还原青蒿素等均有抗血吸虫作用，特别是杀灭不同发育期的血吸虫童虫，并在此基础上通过一系列的实验研究已将蒿甲醚和青蒿琥酯发展成为预防血吸虫病的药物。

青蒿素类药物的发明不仅是抗疟药发展史上的一个重要里程碑，开拓了新一代的抗疟药，而且它的血吸虫作用，也特别是抗血吸虫童虫的作用，也填补了无预防血吸虫病药物的空白。同一类药物既有抗疟作用，有有抗血吸虫作用，这是首次发现，对于今后发展新药具有深远的意义。对抗洪抢险和水上作业人群实施蒿甲醚口服预防亦取得了很好的预防效果。显然，若此中吡喹酮与蒿甲醚的联合应用能连续进行2-3年或更长时间，则人群的感染率可望持续降低。实际上，蒿甲醚除有杀灭童虫作用外，对成虫也有一定的杀灭效果，只是在相同的剂量下，蒿甲醚的杀童虫效果优于杀成虫，若加大剂量和延长疗程，疗效可明显提高，但毒性亦随之增大。这也是为什么蒿甲醚只用于预防而未能用于治疗血吸虫的原因。

近年来，有关肌注大剂量蒿乙醚或蒿甲醚所引起实验动物实验和临床观察，由青蒿素类药物引起的神经毒性仅见于实验动物，包括大鼠、小鼠、犬和猴等，未见诸于人。迄今已有数百万人接受青蒿素类药物的抗疟治疗，均未出现神经毒性，表明目前临床推荐应用中，另一被关注的问题是疟原虫是否会对所有的抗疟药都可以产生抗性，青蒿素类的一些药物已在临床上应用了20余年，但迄今尚无抗性的报道。

蒿甲醚的适应症

蒿甲醚为我国发现的一种有效的新型抗疟药。对恶性疟包括抗氯奎恶性疟及凶险型疟的疗效较佳，效果确切，显效迅速，近期疗效可达100%。临床还试用于急性上呼吸道感染的高热病人，进行对症处理，取得较好疗效。退热作用稳定。

蒿甲醚的药动学

肌内注射后吸收快且完全。肌注10mg/kg后，血药达峰时间为7小时，峰值可达到0.8μg/ml左右，T1/2约为13小时。在体内分布甚广，以脑组织最多，肝、肾次之。主要通过肠道排泄，其次为尿排泄。

本品为疟原虫红内期裂殖体杀灭剂，动物实验证明，其抗疟作用为青蒿素的10～20倍。肝、肾为其代谢和排泄的主要部位。体内转运迅速，排泄快，静注后24或72小时后大部药物被代谢，尿中几乎找不到原形药物。根据实验结果，蒿甲醚在体内存在脱醚甲基代谢。本品在家兔的生物利用度仅为36.8～19.5%。

蒿甲醚的用量用法

1.抗疟：肌注：第1日200mg，第2～4日各100mg，或第1、2日各200mg，第3、4日各100mg。总剂量600mg。小儿剂量酌减。

2.退热：肌注200mg。

注意事项

1.本品肌注后病人出汗少，不致引起老人、儿童、虚弱病人发生虚脱等不良反应。

2.临床资料初步表明，用药后肝肾功能、心电图尚未发现有明显异常，亦未见有明显的毒副反应

蒿甲醚的研究 

青蒿素在胃肠道中不易吸收，生物利用度低，复发率高。此外，它在水及油中的溶解度均小，难以制成适当剂型。1976年全国五二三领导组向我所下达任务，要求改变青蒿素的化学结构，寻找疗效更好，复发率低，易于制成适当剂型的抗疟药物。在我所五二三任务组内，由植化室对青蒿素的化学结构进行较剧烈的改造，合成室进行结构小改造，制备的化合物由药理室在鼠疟模型上进行抗疟活性试验。植化室原希望通过一系列化学反应发现有效化学基团，但实验证明将分子结构进行剧烈的改变后即失去疗效。植化室研究人员还进行了青蒿素体内代谢转化的研究，希望发现有效结构的线索。但证明口服吸收不好，多以原型药排出体外。青蒿素在人体内代谢后的转化物均无抗疟活性，代谢转化物失去过氧基是失活化过程。合成室研究人员注意到青蒿素分子内的过氧基团，它会起什么作用？他们用鈀碳氢化还原制成脱氧青蒿素，用锂铝氢还原制成二氢青蒿素，发现缺少了过氧基团也就失去了抗疟活性。以后他们又合成了一些简单的过氧化合物，但抗疟效果很低，表明青蒿素母核也是不能忽略的。二氢青蒿素的抗疟效果是青蒿素的二倍，但它的溶解性能没有改善。为此合成室研究人员设计和合成了二氢青蒿素的醚类、羧酸酯类及碳酸酯类三类衍生物。经抗鼠疟试验证明，多数衍生物的抗疟活性超过了青蒿素，如醚类中的甲醚衍生物（SM 224）活性是青蒿素的6倍，乙醚衍生物是3倍；而羧酸酯和碳酸酯类中有不少在10倍以上。在上述三类衍生物中各选出一个抗疟活性最好的化合物，进行大动物毒性试验。由于植化室在进行结构改造过程中，也曾合成过甲醚衍生物，方法更简便，所以即由植化室提供醚类衍生物SM 224，合成室提供羧酸酯类衍生物SM 108及碳酸酯类衍生物SM 242。根据毒性试验结果及它们的稳定性、溶解度及生产成本等因素，选出醚类化合物SM 224作为候选药，定名为“蒿甲醚”。蒿甲醚的油溶性大，易制成油针剂。我所还研究了蒿甲醚的吸收、分布、排泄、药物代谢动力学、对免疫功能的影响、对胚胎毒性和无致畸性以及蒿甲醚在体内的化学转化等，这些资料对蒿甲醚的临床试用提供了依据。

贮云特性

遮光，密封，在阴凉处保存

蒿甲醚安全信息

类别→ 有毒物品
毒性分级→ 中毒
急性毒性→ 口服-小鼠 LD50: 1000 毫克/公斤; 皮下-小鼠 LD50: 390 毫克/公斤
可燃性危险特性→ 可燃; 燃烧产生刺激烟雾
储运特性→ 通风低温干燥
灭火剂→ 干粉,泡沫,沙土,二氧化碳, 雾状水