西地那非物理化学性质

西地那非(139755-83-2)为兰色菱形薄膜衣。 【药理毒理】 西地那非是对环磷酸鸟苷（cGMP）特异的5型磷酸二酯酶（PDE5）选择性抑制剂。可用于治疗阴茎勃起功能障碍（ED）。 1．作用机制 阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮（NO）的释放。NO激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷（cGMP）水平增高，使海绵体内平滑肌松弛，血液充盈。 2．药效学 （1）西地那非对阴茎勃起反应的作用。西地那非是高度选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，PDE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其他组织中（包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌），表达低下。西地那非通过选择性抑制PDE5，增强一氧化氮(NO)-cGMP途径，升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。实验显示，药效可持续至4小时，但反应较2小时时弱。 （2）西地那非对心肌的反应。不论正常或病变的心脏传导组织、心肌细胞、内皮细胞、淋巴组织中均不存在PDE5，因而西地那非（PDE5抑制剂）无正性肌力作用，不能直接影响心肌收缩功能。 （3）西地那非对心脏参数的影响。正常男性志愿者单剂口服西地那非100mg，未发生有临床意义的心电图改变。8位稳定性缺血性心脏病患者在Swan-Ganz导管监测下，分4次静脉注射了总量为40mg的西地那非，结果静息状态下，患者的收缩和舒张压较基线时分别下降了7%和10%。静息右心房、肺动脉压、肺动脉楔压和心排出量分别平均下降28%、28%、20%和7%。尽管此静脉注射剂量较健康男性志愿者单剂口服西地那非100mg的平均峰值血药浓度高2～5倍，但患者运动时上述的血流动力学应答仍存在。

西地那非的作用

西地那非即伟哥。 
为V-磷酸二酯酶抑制剂，用于治疗勃起机能障碍。 
【药理毒理】 西地那非是对环磷酸鸟苷（cGMP）特异的5型磷酸二酯酶（PDE5）选择性抑制剂。可用于治疗阴茎勃起功能障碍（ED）。 1．作用机制 阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮（NO）的释放。NO激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷（cGMP）水平增高，使海绵体内平滑肌松弛，血液充盈。 2．药效学 （1）西地那非对阴茎勃起反应的作用。西地那非是高度选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，PDE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其他组织中（包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌），表达低下。西地那非通过选择性抑制PDE5，增强一氧化氮(NO)-cGMP途径，升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。实验显示，药效可持续至4小时，但反应较2小时时弱。 （2）西地那非对心肌的反应。不论正常或病变的心脏传导组织、心肌细胞、内皮细胞、淋巴组织中均不存在PDE5，因而西地那非（PDE5抑制剂）无正性肌力作用，不能直接影响心肌收缩功能。 （3）西地那非对心脏参数的影响。正常男性志愿者单剂口服西地那非100mg，未发生有临床意义的心电图改变。8位稳定性缺血性心脏病患者在Swan-Ganz导管监测下，分4次静脉注射了总量为40mg的西地那非，结果静息状态下，患者的收缩和舒张压较基线时分别下降了7%和10%。静息右心房、肺动脉压、肺动脉楔压和心排出量分别平均下降28%、28%、20%和7%。尽管此静脉注射剂量较健康男性志愿者单剂口服西地那非100mg的平均峰值血药浓度高2～5倍，但患者运动时上述的血流动力学应答仍存在。

西地那非应用领域

为V-磷酸二酯酶抑制剂，用于治疗勃起机能障碍。

西地那非合成方法

方法1：
　　3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯(I，24.1g，0.132mo1)和硫酸二甲酯(16.8g，0.133mo1)混合，在90℃加热2h。将反应液溶于二氯甲烷，用碳酸钠溶液洗。分出有机层，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，剩余的固体用300g硅胶层析，以二氯甲烷洗脱，得24g无色的油状物的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ)，收率79%。Rf 0.8(硅胶；二氯甲烷：甲醇：乙酸=80：20：1)。
　　化合物(Ⅱ)(20.2g，0.10mo1)悬浮于6mol/L的氢氧化钠溶液(50ml，0.30mo1)中，在80℃加热反应2h。加50ml水稀释，以25ml浓盐酸酸化。过滤得到12.3g淡棕色结晶的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸(Ⅲ)，收率71%，熔点150-154℃。
　　将化合物(Ⅲ)(12.1g，0.072mo1)分批加到13ml发烟硫酸和11ml发烟硝酸的混合液中，保持温度在60℃以下。加毕，在60℃反应过夜。冷却至室温，倾入冰中。滤集沉淀，得11.5g白色的固体的1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酸(Ⅳ)，收率75%，熔点124-127℃。
　　将化合物(Ⅳ)(11.3g，0.053mo1)加到50ml氯化亚砜中，回流3h。冷却，减压蒸出过剩的氯化亚砜。将油状的剩余物溶于50ml丙酮，然后将此丙酮溶液小心地加到50g冰和50ml浓氨水的混合液中。滤集沉淀，得8.77g淡黄色固体的1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺(V)，收率78%。
将化合物(V)(3.45g，16.2mmo1)和二氯化锡二水合物(18.4g，81mmo1)悬浮于乙醇中，回流2h。冷至室温，用2mol/L氢氧化钠溶液调至Ph值9。用二氯甲烷(3×150m1)萃取，萃取液合并，无水硫酸镁干燥。减压浓缩，剩余物用乙醚研磨，得2.77g类白色固体的4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺(Ⅵ)，收率94%，熔点98～101℃。
　　将化合物(Ⅵ)(3.0g，16.4mmo1)、4-二甲氨基吡啶(0.02g，0.164mmo1)和三乙胺(3.34g，33.0mmo1)溶于50ml二氯甲烷，在0℃和搅拌下，再加入溶于50ml二氯甲烷的2-乙氧基苯甲酰氯(6.1g，33.0mmo1)的溶液。任其升至室温，搅拌2h。减压蒸出溶剂，剩余物溶于250ml 19：1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂中．用100ml lmol/L盐酸洗，无水硫酸镁干燥。减压浓缩，粗品用200g硅胶层析，以97：3的二氯甲烷-甲醇洗脱，得到粉红色固体。用乙酸乙酯-己烷结晶，得2.2g淡粉红色固体的4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺(Ⅶ)，收率40%，熔点153-155℃。
　　氢氧化钠(54g，1.35mo1)和224ml 30%双氧水溶于2000ml水，分批加入化合物(Ⅶ)(233g，0.676mo1)，再加入700ml乙醇，回流2h。冷却，减压浓缩。在冷却下，往剩余的固体中加入380ml 2mol/L盐酸，然后用二氯甲烷(1× 700m1,3×200ml)萃取。萃取液合并，先后用碳酸钠溶液(3×400ml)和300ml盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物用1000g硅胶层析，用逐渐含0%到含1%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。粗品用300ml乙醚研磨，得152.2g无色固体的5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]吡啶-7-酮(Ⅷ)，收率72%，熔点143～146℃。
　　在0℃和氮气保护下，将化合物(Ⅷ)(10.0g，32.1mmo1)分批加到20ml氯磺酸中，搅拌过夜。小心倾入150ml冰水中，用9：1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂(4×100ml)萃取。萃取液合并，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得12.8g白色固体的5-(5-氯磺基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]吡啶-7-酮(Ⅸ)，收率97%，熔点179-181℃。
　　将化合物(Ⅸ)(750mg，1.80mmo1)悬浮于50ml乙醇，在室温和搅拌下，加入4-甲基哌嗪(5.50mmol)，搅拌4天。减压蒸出溶剂，剩余物溶于100ml9：1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂，用100ml饱和碳酸钠溶液洗。水层再用二氯甲烷-甲醇(3×100ml)萃取。所有有机层合并，无水硫酸镁干燥。减压浓缩，剩余物用甲醇-二甲基甲酰胺结晶，得西地那非，收率88%，熔点187-189℃。
　　方法2：在叔丁醇钾存在下，化合物(X)在丁醇中回流8h，得到西地那非，收率90.2%。

西地那非安全说明书(MSDS)

危害辨识

【吸入】转移至空气新鲜处。如果呼吸停止，立即进行人工呼吸。如呼吸困难，给输氧。就医。
【皮肤】立即清洗皮肤，用肥皂和大量的水冲洗至少15分钟。如果刺激持续，就医。
【眼睛】立即冲洗眼睛，用大量的水冲洗至少15分钟。征求医生的意见。
【食入】如果吞食，洗出的水漱口，提供人是有意识的。征求医生的意见。

曝光控制/个人防护

【个人防护】戴自给式呼吸器装置，橡胶靴子和厚的橡胶手套。

消防措施

【消防】灭火，二氧化碳，干粉或适当的泡沫。水喷雾。佩戴自给式呼吸器和防护服以防止接触皮肤和眼睛。

意外泄漏处理措施

【少量溢出/泄漏】Sweep-up/absorb在合适的材料，放置在一个容器中，并出售持有。避免扬尘。通风面积和皮卡完成后，用水冲洗现场。

稳定性和反应性

【燃烧产物】排放有毒气体在火焰条件下的燃烧。

西地那非储运特性

阴凉避光处存放在原来的容器中。