苹果酸舒尼替尼概述

舒尼替尼是一类能够选择性地靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物中的第一个药物。舒尼替尼的首要开发目标为，用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。舒尼替尼能选择性地靶向某些蛋白的受体，后者被认为在肿瘤生长过程中起着一种分子开关样的作用。

抑制受体酪氨酸激酶被认为可经阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质供给而“饿死”肿瘤并具同时杀死肿瘤细胞活性，即舒尼替尼结合了中止向肿瘤细胞供应血液的抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞的抗肿瘤这两种作用机制。

舒尼替尼可能代表了新一轮靶向疗法的问世，它既能直接攻击肿瘤，又无常规化疗的毒副反应，其临床优势是显而易见的。舒尼替尼已于2005年8月在美提出了新药申请；同年9月又向欧美药政当局提交了批准申请。辉瑞公司目前正在等待欧美批准舒尼替尼用于标准治疗无效或不能耐受的胃肠道基质肿瘤和肾细胞癌患者。Ⅲ期临床试验证实，舒尼替尼能够大大延长已对伊马替尼治疗耐药或不能耐受的胃肠道基质肿瘤患者的肿瘤进展时间（分别为6.3个月对安慰剂组的1.5个月），并显著性降低他们50%的死亡风险。舒尼替尼也已在用于治疗转移性乳腺癌和神经内分泌肿瘤等的Ⅱ期临床试验中显现出令人鼓舞的结果。舒尼替尼现正在进行单用或合用其他抗肿瘤药物用于治疗许多其他类型实体瘤，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结肠直肠癌等的大量研究。

苹果酸舒尼替尼物理化学性质

熔点 189-191°C
沸点：572.1°C
闪点：299.8°C 
储存条件 Store at +4°C 

苹果酸舒尼替尼产品用途

舒尼替尼（Sunitinib，Sutent）是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物。舒尼替尼的首要开发目标为，用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。舒尼替尼能选择性地靶向某些蛋白的受体，后者被认为在肿瘤生长过程中起着一种分子开关样的作用。舒尼替尼的上述适应证已在美国获得了FDA授予的“快通道”审批地位。
苹果酸舒尼替尼属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂，商品名为索坦（suntent），是由美国辉瑞公司（Pfizer）研发成功的，具有双重抗肿瘤作用，是唯一突破晚期肾癌2年生存期的治疗药物，在肾细胞癌及胃肠间质瘤治疗领域具有核心地位，于2006年2月在美国上市，该药物是首次被美国FDA批准能同时治疗两种疾病的抗癌药物。
舒尼替尼通过阻止肿瘤细胞得到生长所需的血液和养分起到治疗作用。临床试验表明，该药能延缓胃肠道间质肿瘤的生长速度，并能缩小肾细胞肿瘤的尺寸。苹果酸舒尼替尼是第一个能够选择性地针对多种酪氨酸激酶受体的新型靶向药物，结合了中止向肿瘤细胞供应血液的抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞的抗肿瘤两种作用机制。它代表了新一轮靶向疗法的问世，既能直接攻击肿瘤、又无常规化疗的毒副反应。

苹果酸舒尼替尼疗效研究

治疗非小细胞肺癌
　　一项Ⅱ期试验显示，对化疗无效的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，舒尼替尼单药治疗能缩小肿瘤或阻止肿瘤生长，提示其有望在肺癌治疗中占一席之地。既往接受过治疗的患者接受舒尼替尼连续给药方案治疗时，安全性可接受。同时有初步的有效性证据：1例PR,中位PFS 12.1周。
治疗肝细胞癌
　　有研究者设计了一个Ⅱ期临床试验来评估舒尼替尼治疗进展期肝细胞肝癌（HCC）的有效性和毒性。结果显示，在密切监护下，患者接受的剂量（37.5 mg口服，每天一次治疗，连用4周休息2周，6周为一个周期）是安全的。初步观察到抗肿瘤活性证据，并且治疗后血管源性参数及血中标志物发生了改变。

苹果酸舒尼替尼适应症

1、甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤(GIST)。
2、不能手术的晚期肾细胞癌(RCC)。
3、晚期胰腺等内分泌肿瘤的治疗。

苹果酸舒尼替尼效果

药效试验：已有非对照研究显示舒尼替尼对转移性肾细胞癌（mRCC）患者有效。2006年ASCO会议上美国纽约Memorial Sloan-Kettering癌症中心Motzer等报告，在一项针对mRCC患者的随机Ⅲ期试验中，和干扰素（IFN）-α相比，舒尼替尼作为一线疗法证实对患者无进展生存期（PFS）和目标缓解率（ORR）都有明显改善作用。第三方评估的舒尼替尼组的中位无进展生存期（11个月）显著长于IFN-α 组（5个月），相应的风险比是0.42（95%可信区间为0.32~0.54,P<0.001）。在2007年ASCO会议上，Motzer等提供了来自这一试验的最新结果和有关预后因素的一个分析报告。研究纳入未经治疗的患有透明细胞mRCC的750例患者，并按1∶1的比例（舒尼替尼与IFN-α组均为375例）将患者随机分组以便接受舒尼替尼（每天50 mg 口服，连用4周，休息2周，6周为1个周期）或IFN-α（9 MU 皮下注射，每周3次）治疗。主要终点是PFS。治疗的中位持续时间是舒尼替尼11个月，IFN-α 4个月。研究者评估的最新客观肿瘤缓解率（ORR）是：舒尼替尼组44% （95% CI:39~49），IFN-α组 11%（95% CI:8~15）。舒尼替尼组4例完全缓解，IFN-α组 2例。舒尼替尼组中位PFS为10.8个月（95%CI:10.6~12.6），IFN-α组为 4.1个月（95% CI:3.8~5.3） （图1）。经舒尼替尼治疗的0风险因子的患者（n=112）中位PFS 是14.8个月（95% CI:13.0~19.3）；具有1个风险因子的患者（n=169）则是10.8个月（95% CI:8.7~12.6）；≥2个风险因子的患者（n=94）则是8.0个月（95% CI:4.0~8.6）。在所有的美国癌症中心纽约纪念医院（MSKCC）预后因子组中均可发现舒尼替尼有PFS获益（HR=　0.488;95% CI:0.406~0.586）。舒尼替尼组中预测更长PFS的基线特征（通过研究者评估）是血红蛋白处于正常值低限（P=0.0043），校正钙=10 mg/dl （P=0.001），ECOG评分为0（P=0.0005），转移灶数量为0 或 1 （P=0.0064），从诊断到治疗的时间为1年（P=0.0002）。 
其他效果：舒尼替尼在许多其他类型肿瘤的治疗上也显现出令人鼓舞的结果。在伊马替尼抵抗或无法耐受的胃肠道间质瘤（GIST）患者中，初步研究显示：循环中KIT水平可能是TTP的一个标记，可溶性KIT（sKIT）水平的降低可能预示着伊马替尼和舒尼替尼治疗有效。研究中期分析显示，舒尼替尼组与安慰剂组相比TTP显著延长，中位TTP为27.3周对6.4周（HR=0.33,P<0.0001）（图2）。舒尼替尼持续每日给药似乎是伊马替尼抵抗或无法耐受的GIST患者的一个安全且有效的给药策略。 

合成抗肿瘤药物苹果酸舒尼替尼方法

以乙酰乙酸叔丁酯为起始原料,通过Knorr吡咯合成法、脱叔丁氧羰基、Vilsmeier甲酰化、酯水解反应得中间体5-甲酰基-2,4-二甲基.1H.吡咯-3-羧酸(6);6与碳酰二咪唑反应生成酰基咪唑,不经分离直接用"一锅煮"方法与5-氟吲哚啉-2-酮和2-(二乙氨基)乙二胺缩合, 最后成盐得到苹果酸舒尼替尼.

合成改进方法

 方法以二乙烯酮和乙酰乙酸叔丁基酯为起始原料,经酰胺化、 Knorr环合、脱羧、Vilsmeier甲酰化4步反应制得中间体N-[2-（二乙胺基）乙基]-2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺,该中间体与5-氟-吲哚-2-酮经羟醛缩合、成盐2步反应制得目标物苹果酸舒尼替尼。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、HR-EI-MS谱确证,总收率为37.9%。

最新靶向治疗药物，双通道、多靶点酪氨酸激酶抑制剂

★　抑制癌细胞生长、阻断肿瘤生长所需血液和营养物质供给
★　显著延长总体生存期、有效改善主客观症状和体征
★　广泛用于肾细胞癌、胃肠间质瘤、肺癌、肝癌等实体瘤
★　依从性好、不良反应轻、口服方便

苹果酸舒尼替尼药效试验

已有非对照研究显示舒尼替尼对转移性肾细胞癌（mRCC）患者有效。2006年ASCO会议上美国纽约Memorial Sloan-Kettering癌症中心Motzer等报告，在一项针对mRCC患者的随机Ⅲ期试验中，和干扰素（IFN）-α相比，舒尼替尼作为一线疗法证实对患者无进展生存期（PFS）和目标缓解率（ORR）都有明显改善作用。第三方评估的舒尼替尼组的中位无进展生存期（11个月）显著长于IFN-α 组（5个月），相应的风险比是0.42（95%可信区间为0.32~0.54,P<0.001）。

在2007年ASCO会议上，Motzer等提供了来自这一试验的最新结果和有关预后因素的一个分析报告。研究纳入未经治疗的患有透明细胞mRCC的750例患者，并按1∶1的比例（舒尼替尼与IFN-α组均为375例）将患者随机分组以便接受舒尼替尼（每天50 mg 口服，连用4周，休息2周，6周为1个周期）或IFN-α（9 MU 皮下注射，每周3次）治疗。主要终点是PFS。治疗的中位持续时间是舒尼替尼11个月，IFN-α 4个月。

研究者评估的最新客观肿瘤缓解率（ORR）是：舒尼替尼组44% （95% CI:39~49），IFN-α组 11%（95% CI:8~15）。舒尼替尼组4例完全缓解，IFN-α组 2例。舒尼替尼组中位PFS为10.8个月（95%CI:10.6~12.6），IFN-α组为 4.1个月（95% CI:3.8~5.3） （图1）。经舒尼替尼治疗的0风险因子的患者（n=112）中位PFS 是14.8个月（95% CI:13.0~19.3）；具有1个风险因子的患者（n=169）则是10.8个月（95% CI:8.7~12.6）；≥2个风险因子的患者（n=94）则是8.0个月（95% CI:4.0~8.6）。

在所有的美国癌症中心纽约纪念医院（MSKCC）预后因子组中均可发现舒尼替尼有PFS获益（HR=　0.488;95% CI:0.406~0.586）。舒尼替尼组中预测更长PFS的基线特征（通过研究者评估）是血红蛋白处于正常值低限（P=0.0043），校正钙=10 mg/dl （P=0.001），ECOG评分为0（P=0.0005），转移灶数量为0 或 1 （P=0.0064），从诊断到治疗的时间为1年（P=0.0002）。

苹果酸舒尼替尼其他效果

舒尼替尼在许多其他类型肿瘤的治疗上也显现出令人鼓舞的结果。在伊马替尼抵抗或无法耐受的胃肠道间质瘤（GIST）患者中，初步研究显示：循环中KIT水平可能是TTP的一个标记，可溶性KIT（sKIT）水平的降低可能预示着伊马替尼和舒尼替尼治疗有效。研究中期分析显示，舒尼替尼组与安慰剂组相比TTP显著延长，中位TTP为27.3周对6.4周（HR=0.33,P<0.0001）（图2）。舒尼替尼持续每日给药似乎是伊马替尼抵抗或无法耐受的GIST患者的一个安全且有效的给药策略。
治疗非小细胞肺癌
治疗肝细胞癌

苹果酸舒尼替尼治疗肝细胞癌

有研究者设计了一个Ⅱ期临床试验来评估舒尼替尼治疗进展期肝细胞肝癌（HCC）的有效性和毒性。结果显示，在密切监护下，患者接受的剂量（37.5 mg口服，每天一次治疗，连用4周休息2周，6周为一个周期）是安全的。初步观察到抗肿瘤活性证据，并且治疗后血管源性参数及血中标志物发生了改变。

苹果酸舒尼替尼禁忌

对索坦或药物的非活性成份严重过敏者禁用

苹果酸舒尼替尼孕妇用药

妊娠分类
1. 由于血管形成是胚胎和胎儿发育的关键舒尼替尼抑制血管形成可能对妊娠产生不良作用未在孕妇中对索坦进行充分的严格对照的研究如果患者妊娠期间使用索坦或接受索坦治疗期间妊娠应告知患者药物对胎儿的潜在危害育龄妇女接受索坦治疗时应避孕
2. 在妊娠大鼠（0.3，1.5，3.0，5.0 mg/kg/日剂量）和妊娠家兔（0.5，1，5，20 mg/kg/日剂量）中评价了舒尼替尼对胚胎的影响5mg/kg/日剂量时（约为人推荐日剂量[RDD]AUC 的5.5 倍）观察到大鼠的胚胎死亡和发育异常的发生率明显增加家兔实验中5mg/kg/日剂量时发现胚胎死亡发生率明显增加当剂量≥ 1mg/kg/日时（约为人推荐日剂量50mg/日时AUC 的0.3倍）发现发育异常对发育的影响包括大鼠胎仔的肋骨和椎骨的骨骼畸形发生率增加家兔实验中1mg/kg/日剂量观察到唇裂5mg/kg/日（约为人推荐日剂量AUC 的2.7倍）剂量观察到唇裂和腭裂大鼠实验中当剂量≤3 mg/kg/日时（约为人推荐日剂量的2.3倍）未见胎仔流产或畸形
哺乳妇女
舒尼替尼和/或其代谢物能从大鼠乳汁泌出给予泌乳的雌性大鼠15mg/kg 舒尼替尼舒尼替尼及其代谢物大量地从乳汁中泌出其在乳汁中的浓度高达其在血浆中浓度的12倍但尚不知舒尼替尼及其主要活性代谢物是否从人乳汁中泌出由于药物通常可从人乳汁中泌出并且药物对乳儿有潜在严重不良反应哺乳妇女接受药物治疗时在考虑药物对母亲的重要性的同时应权衡决定是否停止哺乳或停止治疗
儿童用药
尚无索坦用于儿童患者的安全性和有效性临床研究
老年用药
接受索坦治疗的825例胃肠间质瘤（GIST）和晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者中有277例（34%）年龄在65岁或65岁以上未发现年轻患者与老年患者在安全性或有效性方面存在差异.