阿普斯特简介

阿普斯特由新泽西州Summit的Celgene公司制造，2014年3月25日美国FDA批准首个PDE-4抑制剂阿普斯特用于治疗银屑病关节炎。目前国内未上市，也无申报。 

口服磷酸二酯酶-4抑制剂阿普斯特的适应症已扩大到治疗中至重度斑块状银屑病。

阿普斯特的用途

塞尔基因公司宣布，美国食品药品管理局（FDA）已批准扩大阿普斯特的适应证。该药物于2014年3月首次获准上市，当时的适应证为治疗银屑病关节炎。新的治疗适应证为用于准备接受光疗或全身性治疗的中至重度斑块状银屑病患者。

研究过程

塞尔基因公司声称，这项批准令主要是基于2项针对成年中至重度斑块状银屑病患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究的结果。根据处方信息，在这2项研究中，在治疗16周时，随机接受阿普斯特30 mg每日2次治疗的患者分别有33%和29%达到银屑病面积和严重程度指数（PASI 75）至少降低75%，而安慰剂组仅有5%~6%的患者达到PASI 75降低≥75%。 

在研究中接受治疗的患者中，发生率≥1%且高于安慰剂组的最常见不良事件为腹泻和恶心，在接受治疗患者中的发生率均为17%；其他不良事件包括上呼吸道感染、紧张性头痛和头痛。说明书的警告与使用注意事项部分包含以下建议：对于接受药物治疗的患者，需警惕抑郁症、自杀想法或其他情绪改变的发生或加重，并定期监测体重，以便及时发现体重显著减轻。研究中，阿普斯特治疗与抑郁症和体重显著减轻报告增加相关。

2014年3月21日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准阿普斯特片(apremilast)治疗有活动性银屑病关节炎(PsA)成年。

　　PsA是一种关节炎的形式影响有银屑病的有些人。大多数人首次发生银屑病而后被诊断有PsA。关节痛，僵硬和肿胀是银屑病关节炎的主要体征和症状。当前被批准治疗银屑病关节炎(PsA)治疗包括皮质类固醇，肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂，和一种白介素-12/白介素-23抑制剂。

　　美国FDA药物评价和研究中心的药物评价II部办公室主任CurtisRosebraugh,M.D.,M.P.H.说：“对于有活动性银屑病关节炎患者重要治疗目标是缓解疼痛和炎症和改善身体机能，”“阿普斯特片为患这种疾病患者提供一种新的治疗选择。”

　　在三项临床试验涉及1,493例有活动性有活动性银屑病关节炎(PsA)患者中评价阿普斯特片,一种磷酸二酯酶-4(PDE-4)的抑制剂的安全性和有效性。用阿普斯特片治疗与安慰剂比较，患者显示PsA体征和症状的改善，包括触痛和肿胀关节和身体功能。

　　用阿普斯特片治疗的患者应有他们的卫生保健专业人员定期监视他们的体重。如果发生不能解释的或临床上显著的体重减轻，应考虑评价体重减轻和中止治疗。用阿普斯特片治疗与安慰剂比较还与抑郁症报告增加有关联。

　　FDA正在要求一个妊娠暴露注册作为上市后要求以评估与阿普斯特片暴露相关对妊娠妇女的风险。

　　在临床试验中，用阿普斯特片治疗患者中观察到的最常见副作用是腹泻，恶心和头痛。

阿普斯特片(apremilast)为口服使用

管面临着注射型药物肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂的竞争，尤其是艾伯维的Humira（阿达木单抗）和辉瑞/安进的Entrel（etanercept），但Otezla用药不需要常规的实验室监测，且是一种口服药物，相比市售药物，Otezla具有巨大优势，将为患者和医生提供一种重要的治疗选择，业界预测，Otezla的年销售峰值将突破20亿美元。

　剂量和给药方法

　（1）为减低胃肠道症状，按照以下给药时间表点滴调整至推荐剂量30mg每天2次。

　　1）第1天：早晨10mg

　　2）第2天：早晨10mg和傍晚10mg

　　3）第3天：早晨10mg和傍晚20mg

　　4）第4天：早晨20mg和傍晚20mg

　　5）第5天：早晨20mg和傍晚30mg

　　6）第6天和其后：30mg每天2次

　（2）在严重肾受损中的剂量：

　　1）推荐剂量是30mg每天1次

　　2）对初始剂量的点滴调整，利用表1中列出仅是早晨时间表和跳过下午剂量。

　　剂型和规格

片：10mg，20mg，30mg。

警告和注意事项

（1）抑郁：忠告患者，其护理人员，和家属警戒抑郁，自杀想法或其他情绪变化和如果这类变化发生时联系其卫生保健提供者。有抑郁和/或自杀想法或行为史患者中小心权衡用Otezla治疗的风险和获益

（2）体重减轻 ：定期监视体重，如发生不能解释或临床意义体重减轻，评价体重减轻和考虑终止Otezla。

（3）药物相互作用：不建议食用强细胞色素P450酶诱导剂(如利福平[rifampin]，苯巴比妥[phenobarbital]，卡马西平[carbamazepine]，苯妥英[phenytoin])因为可能发生丧失疗效。

不良反应

最常见不良反应(≥ 5%)是腹泻，恶心和头痛

药物相互作用

不建议使用强细胞色素P450酶诱导剂(如利福平，苯巴比妥，卡马西平，苯妥英)与OTEZLA。

 适应症和用途

Otezla是适用于为治疗有活动性银屑病关节炎的成年患者。

具体服药剂量与方法建议

1、在银屑病关节炎中剂量

Otezla的从第1天至第5天点滴调整推荐初始剂量。在5-天点滴调整后推荐的维持剂量从第6天开始口服30 mg每天2次。这个点滴调整是意向是减低与初始治疗关联的胃肠道症状。

可不管进餐给予Otezla，不要粉碎，裂开，或咀嚼药片。

2、 有严重肾受损患者中剂量调整

在有严重肾受损患者中(肌酐清除率(CLcr)用Cockroft-Gault方程估算低于30 mL/min) Otezla的剂量应减低至30 mg每天1次[见在特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。在这个组中对初始剂量点滴调整，建议只滴定调整表1中列出的上午(AM)时间表而跳过下午(PM)剂量。

临床研究的不良的反应

用OTEZLA患者中包括延伸研究其他报道的不良反应：

免疫系统疾病: 超敏性

研究: 体重减轻

胃肠道疾病: 频繁排便，胃食道返流疾病，消化不良

代谢和营养疾病: 食欲减退*

神经系统疾病: 偏头痛

呼吸，胸，和纵隔疾病: 咳嗽

皮肤和皮下组织疾病: 皮疹

适用人群

1、哺乳母亲

不知道OTEZLA或其代谢物是否存在于人乳汁中；但是在哺乳小鼠乳汁中检测到阿普斯特。因为许多药物存在于人乳汁，当OTEZLA被给予哺乳妇女应小心对待。

2、儿童使用 

尚未确定在小于18岁儿童患者中OTEZLA的安全性和有效性。

3、老年人使用

在1493例纳入研究PsA-1，PsA-2，和PsA-3患者中总共146例银屑病关节炎患者为65岁和以上，包括19患者75岁和以上。在临床研究中≥65岁和< 65 岁较年轻成年患者未观察到安全性图形的总体差别。

4、肾受损人群

在有轻度(用Cockroft–Gault方程估算肌酐清除率60-89 mL每分)或中度(用Cockroft–Gault方程估算肌酐清除率30-59 mL每分)肾受损受试者中描述OTEZLA药代动力学的特征。在有严重肾受损(用Cockroft–Gault方程估算肌酐清除率小于30 mL每分)患者中OTEZLA的剂量应减低至30 mg每天1次[见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.3)]。

5、 肝受损 

未描述有中度(Child Pugh B)和严重(Child Pugh C)肝受损受试者中阿普斯特药代动力学特征。在这些患者中无需调整剂量。

药物过量 

在过量情况中，患者应寻求立即医疗帮助。如有过量患者应通过对症和支持医护处理。

 非临床毒理学

 癌发生，突变发生，生育力受损

在小鼠和大鼠中用阿普斯特进行长期研究平均其致癌性潜能。小鼠在口服剂量至在AUC基础上MRHD的8.8倍(1000 mg/kg/day)或大鼠口服剂量至MRHD的(在雄性20 mg/kg/day和雌性3 mg/kg/day)分别约0.08和1.1倍时均未观察到阿普斯特诱导肿瘤的证据。

在Ames试验中，在人外周血淋巴细胞体外染色体畸变试验，和在体内小鼠微核试验中阿普斯特检验为阴性。

在一项雄性小鼠生育力研究中，阿普斯特在口服剂量基于AUC为(至50 mg/kg/day)MRHD的约3-倍对雄性生育力不产生影响。在一项雌性小鼠生育力研究中，阿普斯特在口服剂量10，20，40，或80 mg/kg/day，在MRHD ≥ 1.8-倍时动情周期延长，由于动情间期延长导致较长间隔直至交配。小鼠在剂量20 mg/kg/day和以上成为妊娠还有早期植入后丢失率增加。阿普斯特的无效应剂量约比MRHD的1.0-倍(10 mg/kg/day)。

贮存和处置

片贮存在低于30°C (86°F)。