东莨菪亭简介

东莨菪亭又称东莨菪内酯、东莨菪素(Scopoletin)、东莨菪甙元、莨菪亭、莨菪酚,属香豆素类化合物,化学名为6-甲氧基-7-羟基香豆素。淡黄色针状或棱柱状结晶(氯仿或醋酸)。熔点204℃。微溶于水或冷乙醇,溶于热乙醇或热冰醋酸,易溶于氯仿,几乎不溶于苯。醇溶液呈蓝色荧光,还原斐林氏溶液。稀水溶液呈蓝色荧光,加入浓氨水后荧光增强,存在于茄科植物东莨菪(SwpoliajaponicaMaxim1)根,颠茄(Atropaballadon2naL1),伞形植物兴安白芷(AngelicadahuricaBenth1etHook1)根等中。研究表明,东莨菪素具有明显的药理活性,如镇痛、抗炎、降血压及解痉等作用,特别是抗肿瘤及防治高尿酸血症方面活性

东莨菪亭物理化学性质

熔点 203-205 °C(lit.)
storage temp. -20°C Freezer
Water Solubility Slightly soluble
水溶性 略溶于水

东莨菪素药理活性的研究

1.抗肿瘤作用 

原发肿瘤的生长和转移都依赖于来源于 既存血管的新生血管生成,这个过程叫做血管生成(angiogen2 esis)。肿瘤细胞一方面依赖新生血管从宿主获得营养和氧,运走其代谢产生的有害物质;另一方面依赖新生血管使肿瘤细胞进入血液循环,从而向其他组织器官浸润和转移,并诱导新的血管生成。如果能抑制肿瘤新生血管的生成,肿瘤细胞将发生凋亡或坏死。 戴岳等发现东莨菪素具有抑制体内外血管生成作用,其 机理主要是通过抑制内皮细胞的增殖这一环节起效。体内试验结果表明,东莨菪素(10,30,100nmol・egg-1)剂量依赖 性显著抑制鸡胚尿囊膜(CAM)血管生成。体外大鼠动脉环 试验结果表明,东莨菪素(10,30,100,300 μM)浓度依赖性抑制大鼠动脉环血管生成。东莨菪素在无细胞毒作用情况下 (30,100,300μM),显著抑制碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF)诱导的内皮细胞增殖,同时对内皮细胞的迁移和成管 也具有抑制作用,而对内皮细胞的黏附无影响。 文献报道东莨菪素具有细胞毒作用,能诱导肿瘤细胞凋亡。东莨菪素抑制人前列腺癌细胞PC3细胞增殖且可引起PC3细胞凋亡。东莨菪素对PC3、PAA和Hela细胞的 IC50分别为157、154和294mg・L-1,东莨菪素具有时间和浓 度依赖性抑制PC3细胞的增殖,并引起细胞内蛋白质含量减少和APC活性降低。经东莨菪素0,100,200和400mg・L-1处理后PC3细胞的凋亡率分别为013%,211%,913%和 35%,G2期细胞显著减少。 研究发现东莨菪素在诱导细胞增殖的浓度下,未观察到 细胞活力的变化,与无核凋亡现象相一致 。但在高浓度下,东莨菪素引起细胞膜完整性缺失和细胞凋亡。在生物体抗肿瘤机制中,宿主的免疫系统在物理和化学致癌及在肿瘤移植宿主中起重要作用。已发现东莨菪素对肿瘤淋巴细胞产生细胞抑制及细胞毒性双重作用。在不同的分析浓度和细胞 培育时间(EC50:251±15μg・mL-1)下这些效应具有差异,这 与诱导细胞凋亡有关。东莨菪素对正常T淋巴细胞产生诱 导细胞增殖作用(增殖刺激指数:1μg・mL-1的东莨菪素:1126 ±011;10μg・mL-1的东莨菪素:3±0125;100μg・mL-1的东莨 菪素:1186±0108),发现该刺激效应是与蛋白激酶C(PKC)相互作用而产生的。上述结果表明,东莨菪素是一个潜在的用于癌症治疗的抗肿瘤化合物

2.防治高尿酸血症 

尿酸是人体中嘌呤代谢的最终产物,高尿酸血症系尿酸排泄减少或体内尿酸生成过多所引起的一组疾病。尿酸排泄大多由肾排出,肾排泄不良引发的高尿酸血症占90%。肾功能不全、肾血流量、肾小球滤过率降低和肾小管排泄功能障碍等均可导致尿酸排泄减少;而磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPP合成酶)和黄嘌呤氧化酶活性升高、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)和葡萄糖262磷酸酶活性降低等可引起尿酸合成增加。当血浆中尿酸浓度大于417μmol・L-1时,易析出成结晶沉积。特别容易发生在温度较低的远侧端肢体和酸度较高的组织(运动后的肌肉、关节腔等)。尿酸盐结晶易侵犯部位是关节的滑囊膜和关节软骨、肾脏和皮下软组织,从而引起痛风、尿酸性肾病、尿路结石或Lesch2Nyhan综合症等。此外,高血尿酸还能损伤血管内皮细胞,促进血小板聚集,诱发血栓形成、动脉粥样硬化等心血管病变

临床上抑制尿酸合成的药物有别嘌呤醇,而促进尿酸排泄的药物有丙磺舒、痛风利仙等。因为大部分原发性痛风患者尿酸排泄过低,所以一般首选促尿酸排泄的药物,而且这一药物相对较为安全,不影响嘌呤核苷酸代谢。丙磺舒抑制尿酸在近曲肾小管的主动重吸收,增加尿酸的排泄而降低血中尿酸的浓度,可用于慢性痛风的治疗。但丙磺舒无抗炎、镇痛作用,且痛风初期该药常使症状加重,因此不宜用于急性痛风。 东莨菪素腹腔注射或灌胃给药,对氧嗪酸钾和次黄嘌呤所致小鼠高尿酸血症具有显著抑制作用,提高尿液中尿酸的浓度,但对肝脏嘌呤氧化酶活力无明显影响。表明东莨菪素的降尿酸作用主要通过促进尿酸排泄,而不是通过减少体内 尿酸的合成。而且,东莨菪素制备的抗高尿酸血症药物对正常小鼠血清尿酸含量无明显影响;在促进尿酸排泄的同时并无利尿作用,即表明东莨菪素不是通过利尿来促进尿酸排泄的,而是本身具有促进尿酸排泄功效。具有促尿酸排泄功 能而无利尿作用,这种功能的单一性使得医生在用该药治疗高尿酸血症时,无须考虑利尿因素对患者的影响。此外,东莨菪素对尿酸钠结晶所致大鼠痛风性关节炎具有明显的抑制作用。表明东莨菪素既能降低尿酸水平又能抑制尿酸盐所致关节肿胀,对痛风性关节炎具有标本兼治的作用,其疗效优于单一机制的别嘌呤醇和丙磺舒等药物。 总之,东莨菪素在制备防治高尿酸血症药物中的用途,包括高尿酸血症引起的痛风、Lesch2Nyhan综合征、高血尿酸肾病、尿路结石和心血管病、高脂血症、糖尿病;无论是注射给药还是口服给药,均疗效显著,对正常血清尿酸没有影响,可用作预防高尿酸血症药物,在促进尿酸排泄的同时并无利尿作 用,尤其对痛风性关节肿胀有治疗作用。

3.降血压作用 

东莨菪素静脉注射5～50mg・kg-1,能显 著引起麻醉猫的动脉血压和心律降低。东莨菪素(10～100 μg・mL-1)将离体兔耳主动脉的灌注压从100%降至9515±110～5615±11%。其机制可能在于它的松驰平滑肌作用和非特异解痉性

4.降血脂作用 

给小鸡口服东莨菪素(60mg・kg-1),每一个星期(168h)检测一次其血浆中胆固醇和磷脂的水平及出血时间。结果表明东莨菪素提高出血时间(015%～3812%),增 加血清中胆固醇和磷脂的水平。

5. 解痉作用 

有许多物质能引起大鼠离体主动脉环收缩, 如苯肾上腺素、氯化钾、52羟色氨酸PGF2 α,东莨菪素(26～520 μM)能同等程度抑制这种收缩。东莨菪素抑制苯肾上腺素引起的收缩作用不受内层细胞切除和L-NAME(100μM)的加入引起NO合酶阻塞的影响。对于在不含钙离子的介质 中去甲肾上腺素诱导的瞬时收缩作用,东莨菪素的拮抗作用 具有浓度依赖性(IC50=300±20μM,n=5),而对于咖啡因诱导的收缩没有这种效应。而且,它不干扰去甲肾上腺素敏感 的细胞内钙池的补充。这就提示东莨菪素的非特异性解痉作 用的原因,至少是由于它抑制了细胞内钙的活化作用。 东莨菪素在动物实验被发现是一个非常有力的非特定解痉(神经肌肉阻断)剂。东莨菪素对雌激素或氯化钡所致在体或离体大鼠子宫痉挛有解痉作用,其ED50为0109mg・kg-1

6.抗炎作用 

给大鼠腹腔注射东莨菪素500mg・kg-1,能显著抑制蛋清所致的大鼠足肿胀。给大鼠腹腔注射东莨菪素25mg・kg-1,对蛋清和组胺诱发的大鼠足肿胀均呈明显的保护作用,持续作用4h以上。用甲醛诱发大鼠足肿胀后,腹腔 注射东莨菪素25mg・(kg・d)-1,连续7d,呈明显的抗炎消肿 作用。小鼠腹腔注射东莨菪素50mg・kg-1,对二甲苯引起的腹部皮肤毛细血管通透性增加有明显的抑制作用。给大鼠腹 腔注射东莨菪素11125215mg・(kg・d)-1,连续7d,能显著减轻 棉球形成的肉芽肿干重,说明东莨菪素有甾体样抗炎的作用, 能抑制组织增生和肉芽形成。

7.缩瞳和降低眼压的作用 

丁公藤中的有效成分东莨菪素和东莨菪苷,具有明显的拟M胆碱样作用,有缩瞳和降低眼压的作用,滴眼后3～4h达到作用高峰,作用时间可长达8h左右,临床用于治疗原发性青光眼。 

8.镇痛作用 

东莨菪素可抑制组织炎症时释放的致痛、致 炎介质,如组织胺、前列腺素、52羟色胺等。适宜的加温使毛细血管通透性加强,血流加快,能带走聚集在局部的致痛因子;同时皮肤毛孔开放,药物透皮吸收增加,故能协同药物发挥镇痛作用

东莨菪内酯的质谱图